3.4 Leczenie choroby Alzheimera – nowe perspektywy

W ciągu ostatnich dwóch dekad neuronaukowcy dokonali gwałtownego postępu w badaniach nad zabiegami umożliwiającymi regenerację różnych dysfunkcji układu nerwowego, które dotychczas wydawały się nieuleczalne. Niekiedy udaje się już umożliwić widzenie dotychczas niewidomym lub zdolność poruszania osobom z uszkodzonym rdzeniem kręgowym. Prof. Lim, kierownik Katedry Neurochirurgii w Stanford stwierdził:

„Jesteśmy w zwrotnym punkcie historii, w którym zaczynamy przywracać funkcje ludzkich mózgów”.

Czy oznacza to, że wynalezienie skutecznych terapii przeciwko otępieniu pozostają jedynie kwestią czasu?

Odpowiedź na to pytanie z pewnością nie jest jednoznaczna, jednak mamy już dziś pewne podstawy do optymizmu. W ostatnich latach naukowcy dokonali znaczących odkryć w kontekście etiopatogenezy chorób otępiennych. Sprawdza się liczne hipotezy patomechanizmów, inne niż wiodąca teoria oparta na fakcie gromadzenia się złogów beta-amyloidu w mózgach chorych. Gwałtownie rozwija się również technologia. Obecnie dostępne są już nawet 12-teslowe rezonanse magnetyczne, a zaawansowanym analizom danych wysokiej rozdzielczości oraz procesów zaangażowanych w ludzkie myślenie sprzyja technologia uczenia maszynowego. Z drugiej strony duże nadzieje dają postępy w rozwoju badań nad komórkami macierzystymi, które w przyszłości mogą zostać wykorzystane w regeneracji tkanki nerwowej.

Spośród ostatnich odkryć przykuwa uwagę rola zaburzeń funkcjonowania mikrogleju. Niedawno zespół prof. Cosker wytypował gen TREM2 kodujący białko receptorowe, które ogranicza uszkodzenia wywoływane przez beta-amyloid i rozprzestrzenianie się patologicznego białka tau. Mutacja tego genu powoduje powstawanie białka R47H, które nie jest w stanie w pełni odpowiedzieć na sygnały uszkodzenia komórek, takie jak fosfatydyloseryna, czyniąc mikroglej niezdolnym do usuwania nieprawidłowo sfałdowanych białek [1].

Ponadto, gdy porównuje się ze sobą komórki odpornościowe osób w różnym wieku, okazuje się, że w mózgach osób starszych mikroglej promuje szkodliwe, hiper-zapalne środowisko. Badania Andreasson i wsp. ujawniły, że ścieżka zapalenia jest indukowana przez komórki szpiku, które wytwarzają nadmiar prostaglandyny E2. W starzejących się makrofagach i mikrogleju promuje to przemianę glukozy do glikogenu, zmniejszając przepływ glukozy i oddychanie mitochondrialne. Ten stan niedoboru energii napędza reakcje prozapalne. W badaniach u starszych myszy zahamowanie sygnalizacji szpikowej PGE2 odmładza bioenergetykę komórkową i osłabia mózgowe stany zapalne, co poprawia plastyczność synaptyczną hipokampu i pamięć przestrzenną [2].

Dodatkowo należy również wspomnieć o tym, że z wiekiem bariera krew-mózg staje się mniej „szczelna”, co sprawia, że mózg staje się bardziej podatny również na ogólnoustrojowe stany zapalne, z czego mogą wynikać obserwacje, że na otępienie chorują częściej osoby np. z paradontozą [3].

Innym interesującym kierunkiem badań są prace nad molekułą C-31. Wiadomym jest, że neurony reagują na sygnały pobudzające lub hamujące połączenia synaptyczne. Niektóre z tych połączeń są naturalnie tracone z wiekiem, a w AD (Alzheimer’s disease) sygnał do blokowania tych połączeń staje się zbyt aktywny. To prowadzi do utraty pamięci i innych zaburzeń poznawczych. Jedną z inspiracji do badań nad tą molekułą były uzyskane dane mówiące o tym, że u części osób nawet w podeszłym wieku, z nienaruszoną pamięcią i innymi funkcjami poznawczymi „mózg był pełen amyloidu”.

Pojawiły się pytania – jak to jest możliwe? Na początku naukowcy skupili się na jednym z receptorów na powierzchni neuronów, który reguluje sygnały sieciowe hamujące tworzenie się nowych połączeń w procesie neurozwyrodnieniowym. Następnie opracowano syntetycznego antagonistę (C-31), który zatrzymuje destrukcyjny proces i promuje regenerację. W badaniu na myszach chroni to neurony przed działaniem amyloidu, zmniejsza stan zapalny oraz przywraca strukturę „kręgosłupa dendrytycznego”. Potencjalne użycie terapeutyczne tego związku u ludzi wymaga dalszych badań [4].

Współcześnie dobrze znany jest fakt, że genotyp APOE4 sprzyja występowaniu AD. Niedawno odkryto, że efekt ten jest modulowany przez polimorfizm genu kodującego transbłonowe białko Klotho, którego podwyższony poziom w surowicy wywiera ochronny wpływ na neurony. Zmienność genetyczna KL-VSHET+ zmniejsza ryzyko wystąpienia AD o 30% u nosicieli APOE4.

„30% jest dobre, ale szukamy nadal wariantów, które zmniejszają ryzyko o 80-90%” powiedział prof. Greicius w wywiadzie dla Stanfrod.edu [5].

Powyższe przykłady ukazują, że istnieje wiele potencjalnych kierunków prowadzenia badań nad lekami na otępienie. Niestety nie zawsze starania klinicystów kończą się sukcesem- ostatnio bardzo wiele kontrowersji urosło wokół aducanumabu, czyli przeciwciała monoklonalnego wiążącego się selektywnie z blaszkami amyloidu, na temat którego wypowiedział się jeden z liderów naszego konsorcjum, prof. Henry Brodaty, w artykule na naszej stronie. Należy podkreślić, że Europejska Agencja Leków w grudniu 2021r. wydała negatywną opinię na temat dopuszczenia do obrotu aducanumabu. Równolegle prowadzi się również badania nad dendrymerami, które mogą hydrolizować złogi starcze w mózgu. Są to polimery cechujące się budową rozgałęzioną, trójwymiarową, kształtem zbliżone do kuli. W ich budowie strukturalnej możemy wyróżnić wielofunkcyjny rdzeń, od którego promieniście odchodzą ramiona, zwane dendronami. Problemem pozostaje wydajność ich przechodzenia przez barierę krew-mózg oraz cytotoksyczność [6].

Podsumowując, pozostaje cierpliwie czekać na nowe doniesienia z badań klinicznych na ludziach, ponieważ pomimo tego, że gwałtowny rozwój badań w temacie chorób otępiennych jest niezaprzeczalny, wciąż nie pojawiły się skuteczne terapie.